Μετά την καταστροφή των δυνάμεων του Βαγιαζήτ Α΄ από τον Ταμερλάνο, το καλοκαίρι του 1402, στην Κωνσταντινούπολη επικράτησε ένα κλίμα αισιοδοξίας. Πολλοί άρχισαν να ελπίζουν πως η επιβίωση της πάλαι ποτέ κραταιάς αυτοκρατορίας ήταν ένας ρεαλιστικός στόχος, καθότι ο σημαντικότερος αντίπαλός της, το σουλτανάτο των Οθωμανών, είχε περιέλθει σε φάση εσωστρέφειας. Το μέλλον φαινόταν ευοίωνο ακόμη και μετά την επικράτηση του Μεχμέτ Α΄, το 1413, και την ανάδειξή του σε αδιαφιλονίκητο ηγεμόνα. Έως το 1421 διατηρήθηκε αδιατάρακτη η συνύπαρξη ανάμεσα στους Βυζαντινούς και τους Οθωμανούς.
Το 1421 σημειώθηκε αλλαγή στην ηγεσία τόσο των Βυζαντινών όσο και των Οθωμανών. Ο Μανουήλ Β΄, έχοντας επιβαρυμένη την υγεία του και εκτιμώντας πως αδυνατούσε να κυβερνήσει την αυτοκρατορία με την ίδια πυγμή όπως στο παρελθόν, αποσύρθηκε υπέρ του πρωτότοκου γιου του, Ιωάννη Η΄. Την ίδια περίοδο, πέθανε ξαφνικά ο Μεχμέτ Α΄ και στον θρόνο ανέβηκε ο γιος του Μουράτ Β΄. Οι Βυζαντινοί υπό τον Ιωάννη Η΄ έκαναν το λάθος να υποστηρίξουν εναντίον του Μουράτ έναν ανταπαιτητή του θρόνου, τον Μουσταφά. Τα στρατεύματα του Μουσταφά ηττήθηκαν σε μάχη κοντά στη Νίκαια της Βιθυνίας και ο ίδιος αιχμαλωτίστηκε και εκτελέστηκε από τον Μουράτ.
Στη διάρκεια των σχεδόν τριάντα ετών της διακυβέρνησης του σουλτανάτου των Οθωμανών από τον Μουράτ Β΄ (1421-1444, 1446-1451), ο κλοιός γύρω από την Κωνσταντινούπολη έσφιξε δραματικά. Το 1430 έπεσε η Θεσσαλονίκη στους Οθωμανούς, γεγονός που θεωρήθηκε ως προμήνυμα για τον αφανισμό της αυτοκρατορίας. Ο Ιωάννης Η΄ εναπόθεσε τις ελπίδες του για βελτίωση της κατάστασης σε μια αποφασιστική παρέμβαση της Δύσης. Το 1438-1439 έλαβε χώρα στη Φεράρα και τη Φλωρεντία η σύνοδος για την ένωση της Ανατολικής και της Δυτικής Εκκλησίας, η οποία όμως δεν απέδωσε καρπούς στο θέμα της παροχής στρατιωτικής βοήθειας στο Βυζάντιο. Παράλληλα, ενίσχυσε το χάσμα μεταξύ των ίδιων των υπηκόων της αυτοκρατορίας, τους ενωτικούς και τους ανθενωτικούς. Δεν ήταν λίγοι εκείνοι οι οποίοι αναρωτιόντουσαν εάν ήταν προτιμότερο το φακιόλι των Οθωμανών ή η καλύπτρα του πάπα.
Ο Ιωάννης Η΄ πέθανε το 1448 και τον διαδέχτηκε ο μικρότερος αδερφός του Κωνσταντίνος ΙΑ΄. Μολονότι ο Κωνσταντίνος διέθετε αξιόλογες ικανότητες στην πολιτική και τη στρατιωτική διοίκηση, αδυνατούσε να κάνει πολλά για την αναστροφή της πορείας του κράτους. Σχεδόν όλες οι προσπάθειές του για την παροχή βοήθειας από τη Δύση απέτυχαν.
Στις αρχές Απριλίου 1453 οι Οθωμανοί υπό τον σουλτάνο Μεχμέτ Β΄ ξεκίνησαν την πολιορκία της Κωνσταντινούπολης. Απέναντι στους δεκάδες χιλιάδες στρατιώτες που παρέταξε ο Μεχμέτ μπροστά από τα απόρθητα για πάνω από χίλια χρόνια χερσαία τείχη της πόλης, ο Κωνσταντίνος είχε στη διάθεσή του μερικές χιλιάδες ανδρών, Βυζαντινών και ξένων. Έπειτα από σκληρούς αγώνες 52 ημερών, η φρουρά της Κωνσταντινούπολης υπέκυψε. Την αυγή της 29ης Μαΐου έπεσε στο πεδίο της μάχης ο τελευταίος Ρωμαίος αυτοκράτορας και μαζί του η πόλη, η οποία αποτέλεσε για μια χιλιετία το πολιτικό και πολιτιστικό κέντρο της οικουμένης.